新型コロナに関する論文・補足資料

■人はなぜワクチン反対派になるのか ―コロナ禍におけるワクチンツイートの分析―
https://www.t.u-tokyo.ac.jp/press/pr2024-02-05-001（東京大学プレスリリース2024.02.05）
https://link.springer.com/article/10.1007/s42001-023-00241-8（英文バージョン）

■コロナ対策での日本批判の歴史（はてな匿名ダイアリー）https://anond.hatelabo.jp/20220613212654

■【識者の眼】「非感染性・慢性疾患の疫学者が語る『反ワクチン言説の科学性』のみかた」鈴木貞夫
https://www.jmedj.co.jp/journal/paper/detail.php?id=21357（Web医事新報,日本医事新報社2023.02.09）

■https://furuse-yukihiro.info/2023covidcolumn01/（2023.01.11時点コロナ最新の知見）
新型コロナは、人類文明社会の存続そのものを脅かす不気味な感染症に変容している

■https://www.nature.com/articles/s41579-022-00846-2（2023.01.13時点LongCOVID最新の知見）

■なんでコロナこんなに増えてるの？の疑問にほむほむ先生が答える（2022.12.31）
https://togetter.com/li/2027818

■Persistent COVID-19 Symptoms at 6 Months After Onset and the Role of Vaccination Before or After SARS-CoV-2 Infection
https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2800554
Long covidにワクチン効果あり。罹患後に打つと後遺症リスク4割減。対照群は7割弱が44歳以下と比較的若年層

■新型コロナのワクチン、打った方が良い？～mRNAワクチンの効果と安全性、よくある誤解
https://www.fizz-di.jp/archives/1078840555.html（薬剤師ブログ）

■新型コロナウイルスの感染を増強する抗体を発見,COVID-19の重症化に関与する可能性
https://www.amed.go.jp/news/release_20210525-02.html（日本医療研究開発機構2021.05.25）

■Cortical Grey matter volume depletion links to neurological sequelae in post COVID-19 “long haulers”
https://bmcneurol.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12883-023-03049-1
神経症状longCOVID患者は脳皮質の灰白質が減少。COVID-19感染後8週間以上24名対象、後遺症ブレインフォグ91.6%、倦怠感87.5%、頭痛41.6%など。皮質灰白質の縮小がlongCOVIDの神経症状に影響している可能性

■Infection by SARS-CoV-2 with alternate frequencies of mRNA vaccine boosting
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/jmv.28461（MVジャーナル,2023.01.05）
※「ブースター接種間隔が開くと感染しやすい」及び「非ブーストは最も感染しやすい」という結果が報告された

■mRNAワクチン完成までの長く曲がりくねった道（natureダイジェスト2021.09.16）

■https://www.nature.com/articles/s41598-022-27348-8
コロナウイルスのN抗原の中に多発性硬化症の原因となる抗体の抗原になりうる配列と類似のものが存在。MHC結合で評価。多発性硬化症など免疫で起こるものは一部が似るだけでも有効な自己抗体が産出されるので厄介＝MHC結合で効率よくT-Cellに抗原提示される。ウイルス感染で脳神経系の合併症、後遺症が圧倒的に多いのは説明つく（ウイルス感染した場合にN抗原暴露）。軽症に抑えられるなら或る程度は抑制可能か？ただしオミクロンで多い頭痛などの症状と長期的な脳の障害に相関あるかどうか（普通はBBBガードがあるので脳には炎症波及しにくい）

■https://www.cell.com/iscience/fulltext/S2589-0042(22)01038-0
※ワクチンを接種したのにコロナに感染して重症化する原因はIgG4抗体…との説は、医学・免疫学の専門家の間では、否定されている（論文にて報告済み）
「ワクチン接種回数が多い（2回または3回）ほどスパイク関連IgG4陽性に結びつき、ワクチン接種回数が少ない（1回または0回）ほどスパイク関連IgG3、およびNC IgG、IgG1、IgG3、IgAに密接にクラスター化する様子がうかがわれた。重症度についてもほぼ同様のパターンが観察された。無症状または軽症の場合はスパイク関連IgG4の領域に多く集まり、重症の場合（入院、酸素補給、ICU）はスパイク関連IgG3、NCサブタイプおよび上記で言及したアイソタイプの領域に集まっていた。まとめると、この表現は、感染、より重篤な疾患、ワクチン接種の欠如、およびスパイク関連タンパク質に対するIgG3応答の間の関連を証明するものであった。逆に、スパイク関連タンパク質に対するIgG4応答は、主にワクチン接種によって特徴付けられ、ワクチン接種の繰り返しが多く、平均して病気の経過はより軽快した」

■オミクロン株はデルタ株などと比べ、唾液中の細胞に付着せず単独で空気中に漂う割合が高い
https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2800145

■日本における新型コロナウイルス感染症の流行波ごとの性別・年齢的特徴の疫学的検討(国立感染症研究所2022.12.23)
https://www.niid.go.jp/niid/ja/typhi-m/iasr-reference/2605-related-articles/related-articles-514/11696-514r01.html

対象期間に報告された9,299,477例…全体では, 性別は男性50.5％, 女性49.2％, 年齢別では20代が17.6％で最も多く, 次いで30代, 40代となっていた。流行波別にみると, 全体の81.5％が第6波に含まれていた。人口10万人当たりの症例数でみると, 第1波の12人から経過とともに増加していき, 第6波では5,822人となった。最も変動が大きかったのは10歳未満で, 人口10万人当たり3人から13,033人へと大幅に上昇した。

■コロナ後遺症、パンデミック以上に警戒必要－呼吸器以外にもリスク（ブルームバーグ2022.12.19）
https://www.bloomberg.co.jp/news/articles/2022-12-19/RMYKMHDWRGGH01

ＷＨＯが「ロング・コビッド」と略称で呼ぶコロナの後遺症は、呼吸器疾患が長引く症状よりはるかに深刻だ。気道内部を攻撃するインフルエンザとは異なり、コロナは多重システムのクラスター爆弾に似ている。
「肺だけにとどまらない。ウイルスと免疫システムの間で闘いが繰り広げられており、その闘いはほとんど全ての臓器で発生する可能性がある。完全なゲームチェンジャーだ」コロナで重症化した患者では、免疫細胞集団の変化や特定の白血球の持続的活性化といった免疫障害が最大１年後まで観察されている。
「コロナ以外の感染が増幅し、免疫機能不全となった患者をむしばむ可能性が高くなると予想される……その後、これらの感染症は本来よりも容易に広くまん延していく」
潜行性が極めて強いケースでは、心血管疾患や糖尿病、腎臓障害、脳損傷などの症状が現れる前に、新型コロナウイルスは知らぬ間に組織に炎症を起こし損傷を与えたり、凝固異常を引き起こしたりする。複数の研究によれば、あらゆる重症レベルの病気を患っていた元コロナ患者は、６－12カ月後に亡くなるか合併症で入院するリスクが高くなる。
コロナの影響が遅れて表れることで、平均余命の回復が妨げられる恐れもある。
患者はコロナ感染後の１年で通常の老化ペース４年間と同等の腎機能の低下を経験した。腎臓に病歴がなく、入院していない元コロナ患者でさえ、コロナに感染していない人に比べ、末期腎疾患に至るリスクが倍近いという。同じような影響が他の臓器に広がっている可能性もある。

■中国のコロナ死者100万人近くも、新たな変異株の恐れ－香港研究者ら（ブルームバーグ2022.12.15）
https://www.bloomberg.co.jp/news/articles/2022-12-15/RMX116T0G1KW01

中国政府による新型コロナ政策の急転換に伴い、新型コロナによる死者は国内で約100万人に上る恐れがあると、香港の研究者らが指摘した。香港大学で医学院院長を務めた梁卓偉氏らが執筆した報告書によれば、大規模なブースター接種や他の対策が講じられなければ、全国的な経済再開で100万人当たりの死者数は約684人に上る可能性があるという。中国の人口（約14億1000万人）に当てはめると、これは約96万4400人に相当する。今回の報告書によると、全国的な感染爆発が生じれば新たな変異株につながる恐れもある。

■コロナ後遺症の4割が苦しむ「脳の霧」、脳内伝達の破壊が一因か
https://natgeo.nikkeibp.co.jp/atcl/news/22/120600564/（ナショナルジオグラフィック2022.12.07）

■SARS-CoV-2 infection and persistence in the human body and brain at autopsy
（SARS-CoV-2の感染と剖検時の人体および脳における持続性）
https://www.nature.com/articles/s41586-022-05542-y

（概要）コロナウイルス症2019（COVID-19）は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）の急性感染時に多臓器不全を引き起こす。急性感染から症状発現後7カ月以上までの脳を含む人体全体におけるSARS-CoV-2の分布、複製、細胞型特異性をマッピングし定量化したところ、SARS-CoV-2は、重症のCOVID-19で死亡した患者を中心に広く分布しており、感染初期には脳を含む複数の呼吸器・非呼吸器組織でウイルス複製が存在した。一部の患者ではSARS-CoV-2が全身感染を引き起こし、数ヶ月間体内に留まる可能性があることを示している。

■緑の人・加藤AZUKI氏による、反ワクチン、反マスクの人は、「自分だけは例外（中二病の一症状）」と思ってるんだろうけど、「怖いモノ知らず」「運の良さに気付かない」「周囲の配慮に気付かない」とかな気がするという趣旨の連続ツイート》https://min.togetter.com/e5G7OyH

■新型コロナワクチン接種済の人々の死亡率は、未接種の人々よりも低い
COVID-19 Vaccination and Non–COVID-19 Mortality Risk — Seven Integrated Health Care Organizations, United States, December 14, 2020–July 31, 2021（CDC論文、2021.10.22）
URL＞https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/70/wr/mm7043e2.htm

疾病対策予防センター（Centers for Disease Control and Prevention：CDC）の研究結果＝「全年齢層において新型コロナワクチン（mRNAワクチン）接種を原因とする死亡者の増加は見られない」。

大規模研究によって得られたデータであり、国際スタンダード論文とされている。日本政府によるワクチン推進政策は、この論文を根拠にしている。

ワクチン接種の影響に関しては、追跡・反論いずれにせよ、この論文を踏まえて論じる必要がある。「ワクチンは有害である」と主張する場合は、この研究結果をくつがえすだけの大人数の統計結果を正確にまとめて、論文データにして正式に公開しなければならない。現在、その類の反論をまとめた医学論文は存在しない。

■新型コロナワクチンの有効性に関する論文
「Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine」
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa2034577
※数万人規模の二重盲検RCT（第3相治験）結果についての調査報告

■日本集中医療医学会＞新型コロナウイルス関連小児重症・中等症例の発生状況の中間集計結果
URL＞https://www.jsicm.org/news/news220530.html（集計データへのリンク有）
2022.12.01報告、ICU送りになった小児のうちワクチン未接種80％超、ワクチン接種済20％未満

■Severity of SARS-CoV-2 Omicron BA.2 infection in unvaccinated hospitalized children: comparison to influenza and parainfluenza infections
（ワクチン未接種の入院小児におけるSARS-CoV-2 Omicron BA.2感染症の重症度：インフルエンザおよびパラインフルエンザ感染症との比較）
URL＞https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35730665/
過去にCOVID-19やワクチン接種の経験がない入院小児において、オミクロンBA.2はハイリスク。インフルエンザ類よりも重症化の割合が大きくなる傾向がある※つまり、普通の風邪と捉えてはならない

■資料：新型コロナワクチンの内容物

▼承認申請資料に使用されている第3相試験の結果を報告した論文
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa2034577

▼補足情報として添付されている治験実施計画書（PDF注意、376頁、英文）
https://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa2034577/suppl_file/nejmoa2034577_protocol.pdf
黒塗りされる前の原文

▼承認決定後にPMDA（医薬品医療機器総合機構）が出した審査報告書
https://www.pmda.go.jp/drugs/2021/P20210212001/672212000_30300AMX00231_A100_6.pdf
ヒトにおける安全性と有効性を検証する臨床試験結果とこれをめぐる審査の際のやりとりの部分（20頁～55頁）に黒塗りはナシ。黒塗りされているのは製造工程に関する部分であって、内容物に関する部分ではない。

※独立行政法人医薬品医療機器総合機構（PMDA）サイトより「審査報告書・申請資料概要」
https://www.pmda.go.jp/review-services/drug-reviews/review-information/p-drugs/0020.html

承認審査情報の利用について／マスキングしている箇所は以下の情報です。
１．特定の個人を識別することができる情報
２．公表することにより個人の権利利益を害するおそれがある個人に関する情報
３．公表することにより法人の権利、競争上の地位その他正当な利益を害するおそれがある法人に関する情報

▼補足資料
国立国際医療研究センター病院＞予防接種基礎講座＞
https://www.hosp.ncgm.go.jp/isc/080/index.html
「予防接種基礎講座」の資料公開：「ワクチンの種類とその構成物質」
https://www.hosp.ncgm.go.jp/isc/080/FY2020/04.RandD.pdf

●コロナワクチンの中に、マイクロチップや放射性物質は入っているか？検証動画
https://www.youtube.com/watch?v=XfkXQtPKgV0（2022.03.15掲載）

●「コロナワクチンの中身は調べてはダメ（秘密契約の存在）」否定記事（2021.03.29付）
「Stanford Scientists Post Entire mRNA Sequence for Moderna Vaccine on Github」
（スタンフォード大学の科学者がモデルナワクチンの全mRNA配列をGithubに掲載）
https://gizmodo.com/stanford-scientists-post-entire-mrna-sequence-for-moder-1846576268
（日本語版：https://www.gizmodo.jp/2021/03/moderna-github.html）

ファイザーワクチンのmRNAコード（note記事、2020.12.31、スパイク言及あり）
[翻訳] BioNTech/Pfizer の新型コロナワクチンを〈リバースエンジニアリング〉する
https://note.com/yubais/n/n349ab986da42

■記事メモ：新型コロナワクチン接種後の死亡　接種との因果関係は？　日本における副反応報告の課題
https://news.yahoo.co.jp/byline/kuraharayu/20221030-00321661
■記事メモ：新型コロナワクチンは世界でどのくらい死亡を防いだ？　接種率が低いと死亡者数は増える
https://news.yahoo.co.jp/byline/kuraharayu/20221122-00324829

■新型コロナウイルス、次の変異株は病原性が高い可能性も－南ア研究（ブルームバーグ2022.11.27）
https://www.bloomberg.co.jp/news/articles/2022-11-27/RM0CMHT0AFB501

免疫不全の患者から採取した新型コロナウイルスのサンプルを使った南アフリカの研究によると、ウイルスは変異に伴って病原性を高めることが分かった。新たな変異株が出現した場合、現在流行しているオミクロン株よりも症状が悪化する可能性があることが示唆された。
アフリカ健康研究所（ＡＨＲＩ）のアレックス・シーガル教授が率いた研究によれば、エイズウイルス（ＨＩＶ）に感染した患者から採取したサンプルを６カ月観察したところ、ウイルスは当初、オミクロン株の「ＢＡ．１」と同レベルの細胞融合と死滅を起こしていたが、変異に伴いこのレベルが上昇し、中国の武漢で発見された最初のウイルスと類似するまでになった。ダーバンの同研究所は昨年、オミクロン株に対するワクチンの有効性をテストしている。
新型コロナの病原体が変異を続ける可能性があり、新たに出現する変異株の病原性と死亡の確率が比較的症状の軽いオミクロン株より高くなる恐れがあることが示唆された。この研究はまだ査読を受けておらず、１人の患者から採取したサンプルを使用した実験結果のみに基づく。
「長期感染における新型コロナウイルスの変異は必ずしも弱毒化という結果につながらない可能性が示唆された」と研究者らは24日に発表されたリポートで説明。「将来の変異株の病原性が現在流行しているオミクロン株より強くなる可能性があることを示唆していると考えられる」としている。

■新型コロナ、感染のたびに死亡や疾患リスク上昇か（Forbes、2022.11.18）
https://forbesjapan.com/articles/detail/52018

新型コロナウイルスに感染するたびに、糖尿病や腎臓病、臓器不全、精神疾患といった健康障害の発症リスクが高まる可能性のあることが、米国で実施された研究で明らかになった。新型コロナウイルスに複数回感染しても影響は軽微とする俗説を覆す研究成果だ。
10日に米科学誌ネイチャー・メディシンで発表されたこの研究では、米国の退役軍人向け医療保険制度を通じて治療を受けた約580万人の健康記録を分析した。その結果、新型コロナウイルスに複数回感染した人は、最後の感染から最長6カ月後までの間、肺や心臓、脳、消化器系に影響を及ぼす問題など、多くの健康障害のリスクが高くなっていたことが判明した。
複数回感染した人は、1回だけ感染した人に比べて、死亡する可能性は2倍、入院する可能性は3倍高くなっていた。また、心臓疾患の発症リスクは3倍、肺疾患の発症リスクは3.5倍、脳疾患の発症リスクは1.5倍強上がっていた。
死亡や入院、発症のリスクは、ワクチンを未接種の人でも接種済みの人でも高くなっていた。研究の対象者が感染した変異株には、デルタ株やオミクロン株、オミクロン株の派生型で現在主流となっているBA.5などが含まれる。
論文のシニアオーサーである米セントルイス・ワシントン大学の疫学者ズィヤド・アルアリーは、このところ、新型コロナにかかった人やワクチンを接種した人、とりわけワクチンを接種して感染もした人は「無敵のオーラ」でもあるかのように思われていると苦言を呈する。
そのうえで「わたしたちの研究では、2回目、3回目、4回目と感染を重ねるごとに、健康リスクが高まることがはっきり示された」と強調し、人々に対して引き続き再感染への警戒を怠らないよう呼びかけている。
アルアリーによると、心臓や脳、肺などの疾患に限らず、ほかの健康障害の発症リスクも新型コロナウイルスに感染するたびに高まるようだという。
アルアリーは、何より望ましいのは再感染を避けることだと述べ、そのためにはマスクを着ける、体調を崩したときは外出しない、対象となるブースター接種はすべて受ける、といった対策が役に立つと助言している。

【医学論文】メモ（英文）

●Viral Antigen and Inflammatory Biomarkers in Cerebrospinal Fluid in Patients With COVID-19 Infection and Neurologic Symptoms Compared With Control Participants Without Infection or Neurologic Symptoms
URL》https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2792536

（概要）

新型コロナ感染者の脳脊髄液の89％でRNAでもスパイクタンパク質でもなくウイルスの一部のヌクレオカプシド抗原が検出された。

mRNAワクチンで体内で産生されるのはスパイクタンパク質で、今回新型コロナ感染者の脳脊髄液で検出されたヌクレオカプシドではない。

コロナ感染すると、ヌクレオカプシドが血液脳関門を突破し、脳脊髄液に移行して免疫反応や炎症が起き、症状として生じる。その後も諸症状を残す可能性があることが示唆された。

（ブレインフォグ等の原因？治癒した後も高確率で残留物が検出される。それが他のウイルスと出会って別の症状を引き起こす可能性もあり得る）

感染前の接種および感染後の接種で罹患後症状はより少ない傾向が示されている。未接種の発症では、こうした二次的病態を起こしうるリスクがより濃厚になる可能性がある。

●Coronavirus ‘ghosts’ found lingering in the gut
URL》https://www.nature.com/articles/d41586-022-01280-3

（概要）

Long COVIDの原因は長期残存する体内ウイルスリザーバーが原因か。ウイルスリザーバーの研究が、SARS-CoV-2感染症の病態の本質を明らかにする可能性あり。COVID-19は単なる急性呼吸器感染症ではなく、慢性全身感染症が本質的病態か。

・感染後も数か月以上に渡り、腸管内にウイルス由来抗原(蛋白、RNA)が検出できる
・軽症COVID-19でも、46例中32例で感染7か月後でも腸管組織内にウイルス蛋白が確認できた
・メモリーB細胞が産生する抗体は感染後数か月後も変化し続けており、抗原に長期持続曝露されている事を示唆している(B cell maturation)
・腸管だけでなく、軽症例を含め、心臓、眼球、脳、虫垂、乳房などの各種臓器にもウイルスRNAが証明されている
・ある研究者はマクロファージ内に潜伏感染する形で、全身の臓器にウイルスが存在している可能性を推測
・ウイルスリザーバーの検討はNIHの大規模研究や、患者団体との協力とにより今後進んでいくと期待される

「持続的に存在し続けるウイルス断片がLong COVIDの原因」仮説→ウイルス断片「coronavirus “ghosts”」。

ウイルス断片とLong COVIDとの関連に決着がついたわけではないので注意。簡単な問題ではなく、更なる研究が必要。

※Long COVIDは急性感染後12週を超えて症状が持続する病態と定義されている。これには200以上の症状が関連しており、重症度も軽症から日常生活に影響が出るレベルまでの多岐に渡っている。

■自己免疫疾患患者はコロナワクチン抗体価減、阪大の解析が示唆したこと
https://newswitch.jp/p/35129（ニュースイッチ2022.12.24）

大阪大学の山口勇太大学院生と行木紳一郎大学院生、加藤保宏助教、熊ノ郷淳教授らは、関節リウマチ（ＲＡ）や全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）など自己免疫疾患患者において新型コロナウイルスに対するメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）ワクチン接種後の免疫動態を解析し、特定の免疫抑制治療でウイルスへの中和抗体価が減弱しやすいことを発見した。患者の特徴に応じたワクチンの投与方針の検討材料になることが期待される。
自己免疫疾患患者が使用する免疫治療は、ワクチンによる免疫反応を減弱させる懸念がかねてあった。そこで研究チームは阪大病院に通院中の患者の血液サンプルを収集し、ワクチン接種前後の新型コロナウイルスに対する中和抗体価の変化などを調べた結果、ステロイドやアバタセプトを使用しているＲＡ患者は中和抗体価のピークが低く、ＴＮＦ（腫瘍崩壊因子）―α阻害薬を使用するＲＡ患者は長期で見ると中和抗体価が下がりやすい傾向にあることが分かった。こうした治療を行っている患者は、他者に比べてワクチン接種を前倒しすることが望ましいことも示唆された。
成果は米科学誌ランセット・リージョナル・ヘルス・ウェスタンパシフィック電子版に掲載された。

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補足：ワクチン接種の効果に関する医学論文

URL》https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2798990

（概要：COVID-19ワクチン接種率が低い地域ではCOVID-19死や超過死亡が多かった）

URL》https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.08.08.22278547v1

（概要：アメリカ、2021年12月～2022年5月、刑務所入所者11.2万人対象。一晩以上同室＝濃厚接触とした場合、濃厚接触者への二次感染リスクは未接種者と比べ、1回以上ワクチン接種者では24%低下、接種回数が増えるごとに12%低下。既感染歴があると二次感染リスクは22%低下。既感染歴とワクチン接種歴の両方があると二次感染リスクは41%低下。ブースターワクチン接種と最近のワクチン接種が感染力をさらに低下させた。結論、ワクチン由来免疫と自然獲得免疫がそれぞれ独立してSARS-CoV-2オミクロン感染リスクを低下させた）

URL》https://www.covid-datascience.com/post/israeli-data-how-can-efficacy-vs-severe-disease-be-strong-when-60-of-hospitalized-are-vaccinated

（概要：「ワクチン接種者のほうが非接種者より重症者数が多い」という指摘があるが、これはシンプソンのパラドックスと言われるもの。論文にて検討のうえ導き出された結論：母数を合わせ、年齢ごとに調整して計算すると、高齢者・70歳以上のブーストなしでの対重症度効果は低いが、ブースターで高い効果を回復。若年層では、ブーストによる効果は非常に高いが、ブーストなしでもワクチン接種の効果は85％以上と非常に高い。となる）

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イベルメクチンについて（ツイッター「新型コロナウイルス_ワクチン情報」2022.12.16）

https://twitter.com/VaccineWatch/status/1603541029881524224
イベルメクチンのCOVID-19に対する効果を調べた臨床試験RCTの結果、高用量(1日あたり600mcg/kgで6日間毎日)でも死亡、入院、回復までの時間で有効性は認められず。
（論文URL）https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.12.15.22283488v1